Элевационная теория
В адаптационной системе уменьшение порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами наблюдается не только при старении, но и при ускоренном развитии ряда ассоциированных с возрастом заболеваний, включая снижение познавательной функции с возрастом. Было установлено, что определенную роль в этом процессе играет снижение числа и эффективности рецепторов к глюкокортикоидам в гиппокампе и дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В опытах in vitro удалось показать непосредственное снижение чувствительности кортикотропов к глюкокортикоидам у крыс еще в зрелом возрасте. Установлено, что одним из начальных звеньев в цепи нарушений в организме под влиянием генотоксического стресса является повышенная экспрессия онкосупрессорного и антиапоптотического гена bcl-2, что приводит к снижению способности дексаметазона подавлять экспрессию проопиомеланокортина и секрецию АКТТ кортикотрофами гипофиза.
Также значительное число исследований свидетельствует о существенных изменениях в концентрации и/или обмене нейромедиаторов в мозге. Эти изменения касаются адренергических, дофаминергических и серотонинергических активностей у стареющих животных и человека, а также пептидергических нейронов. Одной из ведущих причин этих нарушений является иногда полная утрата рецепторов.
Известно, что синапсы могут использовать один или более медиаторов. Множественные уровни контроля и региональные особенности различных синапсов в отдельных областях мозга затрудняют определение связанных с возрастом повреждений нейромедиаторных/нейропептидных функций. Возрастная динамика состояния нейромедиаторов всей нервной системы скорее характеризуется "десинхронизацией", чем одинаковым снижением уровня специфических нейромедиаторов.
Чувствительность бета-адренергических рецепторов, связанная с блокадой передающего сигнал аденилат-циклазного комплекса, уменьшается с возрастом (LakatLa, 1980). В шишковидной железе, полосатом теле и мозжечке крысы снижается чувствительность к катехоламинам из-за уменьшения сродства бета-адренергических рецепторов к их лигандам. Однако изменения количества самих рецепторов не отмечено.
В клетках нервной системы с возрастом меняется состав липидов, что может приводить к снижению вязкости мембран. С возрастом в головном мозге усиливается активность свободнорадикальных процессов и накапливаются мутации ядерной и митохондриальной ДНК. Этот процесс сопровождается возрастным снижением эффективности репарации ДНК. В отдельных участках мозга снижается синтез белков, накапливается липофусцин. Следует заметить, что, несмотря на непосредственную связь степени накопления липофусцина в нервной системе и оксидативным стрессом, функциональное значение этого накопления остается неясным. Отмечено изменение баланса микроэлементов и электролитов в мозге при старении. Старение сопровождается снижением воды в мозговой ткани и изменением сосудистой циркуляции в мозге.
В течение последних лет ведется интенсивный поиск кандидатов на роль генов смерти и долголетия у человека . Schachter et al. (1994) предложили следующую классификацию: 1) гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство у животных других видов; 2) гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия тканей и репарации; 3) гены, ответственные за развитие основных заболеваний, связанных со старением.
В настоящее время принято считать, что только один ген аполипопротеина Е (АпоЕ) имеет существенное значение для долгожительства человека. У столетних выявлено отчетливое преобладание аллеля АпоЕ Е2 над аллелем Е4. Преобладание аллеля Е4, напротив, предрасполагает к гиперхолестеринемии, коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера (но не к раку или диабету). У лиц старше 90 лет риск болезни Альцгеймера, связанный с АпоЕ Е4, достигает плато. Полагают, что АпоЕ должен рассматриваться скорее как ген "хилости" (frailty), a не ген долголетия. На роль генов, определяющих долголетие, могут претендовать и гены, определяющие МНС гаплотип, метиленотетрафолат редуктазы и ангиотензин-превращающего фермента.